2020年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予發(fā)現(xiàn)丙型肝炎病毒的三位科學(xué)家
（神秘的地球uux.cn報(bào)道）據(jù)俄羅斯衛(wèi)星網(wǎng)：2020年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予Harvey J. Alter、Michael Houghton和Charles M. Rice，生理獲獎(jiǎng)理由是學(xué)或現(xiàn)丙型肝學(xué)成都外圍模特經(jīng)紀(jì)人（外圍預(yù)約）外圍女（電話微信199-7144=9724）一二線城市可以真實(shí)可靠快速安排發(fā)現(xiàn)丙型肝炎病毒。
諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)在Twitter表示：“今年，醫(yī)學(xué)予發(fā)炎病諾貝爾獎(jiǎng)授予了三位科學(xué)家，獎(jiǎng)授他們?cè)趹?yīng)對(duì)血液傳染性肝炎方面做出了決定性的位科貢獻(xiàn)。血液傳染性肝炎在全球范圍內(nèi)引發(fā)民眾的年諾肝硬化和肝癌。”
2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)被授予William Kaelin、生理Peter Ratcliffe和Gregg Semenza。學(xué)或現(xiàn)丙型肝學(xué)獲獎(jiǎng)理由是醫(yī)學(xué)予發(fā)炎病“發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞如何感知和適應(yīng)氧氣的可用性”。
相關(guān)報(bào)道：發(fā)現(xiàn)丙型肝炎的獎(jiǎng)授故事：從非甲非乙型肝炎到治愈
（神秘的地球uux.cn報(bào)道）據(jù)新浪科技：2020年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)揭曉：美國(guó)科學(xué)家Harvey J。 Alter，位科英國(guó)科學(xué)家 Michael Houghton 和美國(guó)科學(xué)家Charles M。年諾 Rice 三人 獲獎(jiǎng)，生理獲獎(jiǎng)理由：發(fā)現(xiàn)丙型肝炎病毒。學(xué)或現(xiàn)丙型肝學(xué)從發(fā)現(xiàn)丙型肝炎病毒到治愈丙型肝炎的故事非常像一部經(jīng)典懸疑小說(shuō)的情節(jié)。
先是令人費(fèi)解的罪行，接著是對(duì)嫌疑人的漫長(zhǎng)追捕，最后是對(duì)作惡者的嚴(yán)厲打擊。盡管故事還沒有完全結(jié)束，但與丙型肝炎的斗爭(zhēng)已經(jīng)演變?yōu)楝F(xiàn)代科學(xué)研究中最偉大的成功故事之一。
未知的罪魁禍?zhǔn)?br>肝炎（Hepatitis）即肝臟的炎癥，長(zhǎng)期以來(lái)一直伴隨著人類的歷史。不幸的是，肝炎的癥狀對(duì)許多人來(lái)說(shuō)十分熟悉，包括腹痛、疲勞、黃疸（皮膚和眼睛發(fā)黃）等；在許多嚴(yán)重的病例中，還會(huì)出現(xiàn)肝功能衰竭和死亡。直到20世紀(jì)，科學(xué)家才發(fā)現(xiàn)大多數(shù)肝炎病例是由感染肝臟細(xì)胞的病毒引起的。后來(lái)，研究人員根據(jù)病毒性肝炎病例的特點(diǎn)將其分為兩種不同的疾病；這兩種疾病可能都很嚴(yán)重，但它們?cè)趥鞑ズ椭虏》绞缴嫌兴煌＜仔透窝祝℉epatitis A）是通過(guò)人與人之間的接觸，或通過(guò)受污染的食物或水傳播的，潛伏期短，能導(dǎo)致急性疾病。乙型肝炎（Hepatitis B）則是通過(guò)血液和其他體液傳播，潛伏期長(zhǎng)，可能導(dǎo)致慢性（長(zhǎng)期）感染。由于許多肝炎病例似乎都是由于輸血引起的，因此病毒的鑒定，特別是引起乙肝的血源性病原體的鑒定就變得至關(guān)重要。如果已知存在病毒，就可以對(duì)血液供應(yīng)進(jìn)行篩查，防止疾病的傳播。
1963年，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院糖尿病與消化及腎臟疾病研究所（NIDDK，當(dāng)時(shí)稱為“國(guó)家關(guān)節(jié)炎和代謝性疾病研究所”）的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了乙型肝炎病毒的一種主要蛋白質(zhì)，最終允許對(duì)血液供應(yīng)進(jìn)行檢測(cè)。然而，成都外圍模特經(jīng)紀(jì)人（外圍預(yù)約）外圍女（電話微信199-7144=9724）一二線城市可以真實(shí)可靠快速安排乙肝病毒篩查和排除傳染性獻(xiàn)血者僅使輸血后肝炎病例減少25% 至50%。據(jù)推測(cè)，其余病例要么是由甲型肝炎病毒引起的，要么是可能在篩查過(guò)程中漏掉的乙型肝炎病毒引起的。然而，到了20世紀(jì)70年代中期，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院過(guò)敏癥和傳染病研究所（NIAID）傳染病實(shí)驗(yàn)室的哈維·詹姆斯·阿爾特（Harvey James Alter）研究團(tuán)隊(duì)鑒定出了甲型肝炎病毒，并與NIH臨床輸血醫(yī)學(xué)中心的部門合作，發(fā)現(xiàn)其他的肝炎病例既不是甲型肝炎，也不是乙型肝炎。在肝臟內(nèi)部，有一些別的病毒在大肆破壞，所有的跡象都指向第三種病毒。像乙型肝炎一樣，這種新發(fā)現(xiàn)的疾病可能通過(guò)受感染的血液傳播，并可能導(dǎo)致慢性感染和肝硬化（瘢痕）。然而，這種慢性疾病在成年人身上出現(xiàn)的幾率遠(yuǎn)高于乙型肝炎，而且患者很少出現(xiàn)急性癥狀，這可能意味著這種疾病在出現(xiàn)明顯的感染跡象之前，可能會(huì)陷入一種慢性狀態(tài)。在接下來(lái)的15年里，這種疾病背后的罪魁禍?zhǔn)滓恢辈粸槿酥虼诉@種疾病被簡(jiǎn)單地稱為非甲非乙型肝炎。
阻止非甲非乙型肝炎
科學(xué)家尋找著非甲非乙型肝炎背后的神秘因素，同時(shí)也將精力集中在治療上。由于病毒仍然未知，第一批試驗(yàn)的便是那些已被證明有效、針對(duì)絕大多數(shù)病毒的藥物。乙肝患者對(duì)一種名為“α型干擾素”的化學(xué)物質(zhì)會(huì)出現(xiàn)一定效果的反應(yīng)。α型干擾素是一種自然產(chǎn)生的物質(zhì)，是免疫細(xì)胞對(duì)病毒感染或其他環(huán)境壓力作出的反應(yīng)。干擾素通常是注射到病灶，使細(xì)胞進(jìn)入一種抗病毒狀態(tài)，即“干擾”病毒復(fù)制，從而使細(xì)胞免于感染。由于干擾素是一種對(duì)抗多種病毒的一般防御機(jī)制，因此嘗試用它來(lái)對(duì)抗引起非甲非乙型肝炎的未識(shí)別病毒是合乎邏輯的。
1984年，NIDDK院內(nèi)研究項(xiàng)目的科學(xué)家在馬里蘭州貝塞斯達(dá)的NIH臨床中心對(duì)10名患者進(jìn)行了干擾素初步研究。在16周的時(shí)間里，這些患者每天都要服用藥物，并通過(guò)檢測(cè)血液中是否出現(xiàn)肝損傷標(biāo)記來(lái)監(jiān)測(cè)他們的肝臟健康。研究人員很快就有了試驗(yàn)結(jié)果，而且頗具戲劇性：大多數(shù)患者的肝臟在一個(gè)月的治療后顯得更加健康。4個(gè)月后停止干擾素治療，患者復(fù)發(fā)；然而，一旦重新開始治療，他們的肝臟健康又再次改善，即使在劑量逐漸降低并在一年后停止治療后仍保持正常。一些患者對(duì)干擾素治療只有最小的反應(yīng)，而另一些患者有反應(yīng)但隨后復(fù)發(fā)；但是，在最終長(zhǎng)達(dá)10到25年的隨訪中，試驗(yàn)中有一半的患者沒有顯示出肝臟感染的跡象。他們是首批治愈這種疾病——最終被稱為丙型肝炎（hepatitis C）——的患者。
盡管有這些初步的結(jié)果，但更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)降低了人們對(duì)干擾素的期望。這些研究的結(jié)果因患者而異，但僅用干擾素治療通常成功率——以持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率（SVR）來(lái)衡量——較低。實(shí)現(xiàn)SVR的患者在停止治療后至少24周內(nèi)檢測(cè)不到病毒，意味著治療成功且患者不會(huì)復(fù)發(fā)的可能性非常大。單獨(dú)使用干擾素治療的SVR通常低于20%。然而，干擾素與其他抗病毒藥物的結(jié)合讓研究者看到了希望。其中一種藥物是利巴韋林（ribavirin），已經(jīng)由NIDDK的研究人員作為一種獨(dú)立療法進(jìn)行了首次試驗(yàn)，但它對(duì)病毒水平只產(chǎn)生了較低和暫時(shí)的影響。后來(lái)的研究表明，干擾素和利巴韋林的聯(lián)合使用優(yōu)于單獨(dú)使用干擾素，顯示SVR為30%到40%。另一個(gè)進(jìn)展是科學(xué)家對(duì)干擾素進(jìn)行了化學(xué)修飾，使其在人體內(nèi)的持續(xù)作用時(shí)間更長(zhǎng)。這種“聚乙二醇干擾素”（peginterferon）結(jié)合利巴韋林的方法達(dá)到了55%的SVR率，成為了丙型肝炎患者的標(biāo)準(zhǔn)治療手段。
這些研究的結(jié)果表明，科學(xué)家要做的還有很多。盡管對(duì)超過(guò)一半的患者來(lái)說(shuō)，基于干擾素的治療通常是成功的，但也經(jīng)常伴隨著副作用，如發(fā)熱、疲勞、肌肉疼痛和抑郁等，這些往往限制了治療的劑量和時(shí)間。盡管如此，這些初步試驗(yàn)為了解病毒對(duì)治療做出的反應(yīng)（或抵抗）提供了重要的信息，并為了解病毒的生物學(xué)特性和抗逆能力提供了重要線索。當(dāng)以更有效的手段為基礎(chǔ)設(shè)計(jì)治療方法時(shí)，這些都將十分有用，即將到來(lái)的重大進(jìn)展也將使這些療法觸手可及。
丙型肝炎病毒的發(fā)現(xiàn)
1989年，美國(guó)加州一家名為Chiron的生物技術(shù)公司的生物化學(xué)家邁克爾·霍頓（Michael Houghton）與美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心（CDC）的研究人員合作，發(fā)現(xiàn)了這種非甲非乙型肝炎病毒。該研究證實(shí)，這是一種新的病毒，現(xiàn)在的官方名稱為丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，簡(jiǎn)稱HCV）。這是醫(yī)學(xué)上具有里程碑意義的重大進(jìn)步，使科學(xué)家得以開發(fā)檢測(cè)丙肝病毒的檢測(cè)方法，并迅速應(yīng)用于獻(xiàn)血篩查。在接下來(lái)的幾年里，隨著檢測(cè)技術(shù)的改進(jìn)，丙肝病毒從輸血供應(yīng)中被有效消除。丙肝病毒的鑒定也促成了一系列后續(xù)的研究，確定了該病毒的分子結(jié)構(gòu)。這對(duì)于設(shè)計(jì)專門與病毒成分相互作用，并抑制其復(fù)制的藥物至關(guān)重要。病毒的鑒定還使研究者能更精確地診斷丙型肝炎，并理解其患病率；事實(shí)上，最終的研究結(jié)果顯示，丙型肝炎是西方世界最常見的慢性肝炎、肝硬化和肝癌病因。
丙型肝炎病毒的發(fā)現(xiàn)是決定性的，但是這個(gè)謎題的另一關(guān)鍵部分尚未解答：?jiǎn)问遣《揪湍軐?dǎo)致肝炎嗎？為了回答這個(gè)問(wèn)題，科學(xué)家們必須研究克隆的病毒是否能夠復(fù)制并導(dǎo)致疾病。華盛頓大學(xué)圣路易斯分校的研究者查爾斯·M·賴斯（Charles M。 Rice）和其他研究RNA病毒的小組注意到，在丙型肝炎病毒基因組末端有一個(gè)此前未被識(shí)別的區(qū)域，他們懷疑該區(qū)域可能對(duì)病毒復(fù)制很重要。賴斯還在分離的病毒樣本中觀察到遺傳變異，并推測(cè)其中一些可能會(huì)阻礙病毒復(fù)制。通過(guò)基因工程，賴斯獲得了丙型肝炎病毒的RNA變異，其中包括新定義的病毒基因組區(qū)域，不存在失活基因變異。當(dāng)這種RNA被注射到黑猩猩的肝臟時(shí)，在它們的血液中檢測(cè)到了病毒，并觀察到了與患有這種慢性疾病的人類相似的病理變化。這是最后的證據(jù)，證明單單丙型肝炎病毒就可以導(dǎo)致不明原因的輸血介導(dǎo)型肝炎病例。
利用新的直接檢測(cè)技術(shù)對(duì)丙肝病毒進(jìn)行檢測(cè)，表明干擾素治療降低了血液中的病毒水平；重要的是，對(duì)治療有臨床反應(yīng)且沒有復(fù)發(fā)的患者變成了丙肝陰性，他們的慢性病毒感染被治愈了。對(duì)血液中丙肝病毒RNA（該病毒的遺傳物質(zhì)）的檢測(cè)是未來(lái)治療的關(guān)鍵。研究表明，在停止治療后的12周內(nèi)持續(xù)沒有發(fā)現(xiàn)丙肝病毒RNA可以作為可靠的治療終點(diǎn)。SVR的數(shù)值成為了新療法臨床試驗(yàn)的基準(zhǔn)，而批準(zhǔn)一種新療法的標(biāo)準(zhǔn)是，其產(chǎn)生的SVR要高于利巴韋林結(jié)合聚乙二醇干擾素的療法。
對(duì)丙肝病毒基因組成的研究表明，該病毒具有若干基因型（或基因變種），這些基因型決定了該病毒對(duì)治療的反應(yīng)效率。例如，基因型1是全世界范圍內(nèi)最常見的基因型，但臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，它對(duì)干擾素治療的抵抗力比其他基因型更高。不同基因型的鑒定可以使研究人員更好地預(yù)測(cè)并定制治療方法，這也解釋了為什么一些臨床試驗(yàn)參與者使用聚乙二醇干擾素的結(jié)果好于其他人。鑒定丙型肝炎病毒的另一個(gè)重要結(jié)果是，現(xiàn)在研究人員能夠分析病毒的分子成分，并確定哪些可以成為理想的藥物靶點(diǎn)。這些潛在目標(biāo)包括一種聚合酶，它對(duì)病毒遺傳物質(zhì)的復(fù)制至關(guān)重要；一種蛋白酶，病毒在組裝前利用該酶對(duì)其成分進(jìn)行加工；還有一種名為NS5A的蛋白質(zhì)，在病毒復(fù)制中發(fā)揮著多種重要作用，包括調(diào)節(jié)細(xì)胞對(duì)干擾素的反應(yīng)。
當(dāng)科學(xué)家努力研究丙肝病毒的特征時(shí)，他們也在治療丙肝方面取得了進(jìn)展。2005年，三組研究人員在實(shí)驗(yàn)室的細(xì)胞中各自培養(yǎng)出了這種病毒，在藥物設(shè)計(jì)方面邁出了巨大的一步。這使得對(duì)丙肝病毒生命周期的研究和關(guān)鍵病毒成分的鑒定成為可能。這些研究促進(jìn)直接針對(duì)病毒靶點(diǎn)、專門阻斷HCV復(fù)制的治療方法的發(fā)展。盡管干擾素和利巴韋林等廣泛的抗病毒療法有一定效果，但副作用令人難以忍受。如果能設(shè)計(jì)出一種專門針對(duì)丙肝病毒的藥物，效果可能會(huì)更局限于感染病毒的細(xì)胞，從而極大地限制“友軍炮火”對(duì)身體其他部位的損害。
聚焦丙型肝炎病毒
專門針對(duì)丙肝病毒的直接抗病毒藥物（DAAs）的時(shí)代始于2011年，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)了第一批蛋白酶抑制劑。這些藥物包括特拉匹韋（telaprevir）和波普瑞韋（boceprevir），以及后來(lái)批準(zhǔn)的幾種類似藥物，針對(duì)的都是HCV蛋白酶，而這是病毒復(fù)制的關(guān)鍵。當(dāng)?shù)鞍酌敢种苿┡c聚乙二醇干擾素和利巴韋林聯(lián)合使用時(shí)，SVR高達(dá)75%。然而，這種三聯(lián)療法與已經(jīng)使用聚乙二醇干擾素和利巴韋林的患者相比，會(huì)出現(xiàn)額外的副作用。盡管如此，丙型肝炎病毒特異性蛋白酶抑制劑的成功表明，這種病毒存在弱點(diǎn)，可以通過(guò)精心設(shè)計(jì)和適當(dāng)使用的藥物加以利用。
在接下來(lái)的幾年里，研究者開發(fā)并試驗(yàn)了更多新的抗丙肝病毒藥物。這些新藥包括索非布韋（sofosbuvir）和達(dá)薩布韋（dasabuvir），它們都可以干擾HCV聚合酶的活性。第二類藥物的成員，雷迪帕韋（ledipasvir）和達(dá)卡他韋（daclatasvir）針對(duì)的是病毒的NS5A區(qū)域，這是一種對(duì)病毒復(fù)制至關(guān)重要的結(jié)構(gòu)蛋白。這些藥物中有許多一開始是與聚乙二醇干擾素和利巴韋林，或與蛋白酶抑制劑聯(lián)合試驗(yàn)的。一般情況下，SVR至少為80%。
隨著直接抗病毒藥物療法的成功，情況也變得更加明朗：當(dāng)其中幾種療法聯(lián)合使用時(shí)，干擾素就不再是必要的了。這是丙型肝炎治療進(jìn)展中至關(guān)重要的一步，因?yàn)橄藢?duì)聚乙二醇干擾素的依賴，避免了伴隨干擾素治療而來(lái)的許多令人痛苦的副作用。這些全口服方案也為不能安全使用聚乙二醇干擾素的患者提供了治療的可能性。也許最成功的DAA組合是索非布韋和雷迪帕韋；有了這兩種藥物，SVR飆升到99%到100%。此外，這種組合僅用8到12周的治療就能取得成功。經(jīng)過(guò)多年的艱苦研究，終于有了一種真正的治療丙型肝炎的方法，并且?guī)缀鯇?duì)所有人都有效。
丙肝治療的未來(lái)
目前的治療方法具有如此高的成功率，似乎丙型肝炎的故事已經(jīng)到了最后的章節(jié)，但它還沒有結(jié)束。預(yù)防丙型肝炎的疫苗將使該疾病的流行率急劇下降，但開發(fā)疫苗的努力仍在進(jìn)行中，尚未取得成功。雖然甲型肝炎和乙型肝炎都有疫苗，但丙型肝炎病毒的變異能力比這兩種病毒更強(qiáng)，再加上其他因素，使疫苗研制工作變得更加復(fù)雜。此外，盡管目前的藥物表現(xiàn)出很好的效果，但FDA批準(zhǔn)的更成功的直接抗病毒藥物療法的成本極高，對(duì)許多患者構(gòu)成了重大障礙。
無(wú)論如何，丙型肝炎研究已經(jīng)走過(guò)了漫長(zhǎng)的道路。從對(duì)一種神秘的新病毒的早期搜索，到罪魁禍?zhǔn)椎拇_定，再到開發(fā)有效的治療方法，人類戰(zhàn)勝丙型肝炎的故事絕對(duì)是一部一波三折的經(jīng)典懸疑片。
相關(guān)報(bào)道：揪出隱匿的丙肝病毒 未完待續(xù)的征程
（神秘的地球uux.cn報(bào)道）據(jù)藥明康德：諾貝爾基金會(huì)宣布，將2020年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予Harvey J。 Alter博士、Michael Houghton博士和Charles M。 Rice博士，以表彰他們對(duì)丙肝病毒的重要發(fā)現(xiàn)。
千年病毒在戰(zhàn)場(chǎng)埋下的根
被現(xiàn)代醫(yī)學(xué)確認(rèn)的丙肝病毒，最早可以追溯到公元前3000年流行的黃疸性肝炎。近現(xiàn)代以來(lái)丙肝的爆發(fā)和傳播，則更像是二戰(zhàn)戰(zhàn)場(chǎng)上擴(kuò)散開來(lái)的一團(tuán)烏云。《病毒學(xué)雜志》的一篇研究，在對(duì)全球丙肝病例數(shù)據(jù)進(jìn)行分析后，猜測(cè)性地把丙肝傳播和二戰(zhàn)時(shí)的野戰(zhàn)醫(yī)院聯(lián)系到一起，認(rèn)為匱乏的醫(yī)療條件滋生了血源性丙肝病毒的傳播。而戰(zhàn)爭(zhēng)結(jié)束后攜帶或感染病毒的士兵，又成為丙肝病毒傳到了世界各地的種子。 目前我們還沒辦法真正確定二戰(zhàn)和丙肝傳播的直接相關(guān)性，但可以確定的是，二戰(zhàn)對(duì)丙肝病毒發(fā)現(xiàn)和治療起到了推動(dòng)。在二戰(zhàn)結(jié)束后不久的1947年，一些科學(xué)家基于過(guò)往經(jīng)驗(yàn)和二戰(zhàn)士兵肝炎病例，建設(shè)性地提出了甲肝病毒和乙肝病毒的存在，為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)探索病毒性肝炎敲開了一扇窗，也間接帶動(dòng)了丙肝病毒的發(fā)現(xiàn)和治療。
揪出隱匿的病毒
最初，人們推測(cè)甲肝病毒經(jīng)由口-糞傳播，而乙肝病毒經(jīng)由血液傳播。接下來(lái)的十幾年當(dāng)中，科學(xué)家們?cè)噲D找到這兩種肝炎的“元兇”，并以此研發(fā)更好的治療藥物，來(lái)對(duì)抗病毒性肝炎對(duì)人類健康的威脅。
1965年之后，人們推測(cè)中的乙肝和甲肝病毒相繼被發(fā)現(xiàn)，但當(dāng)時(shí)的一位科學(xué)家哈維·阿爾特（Harvey J.Alter）教授很快發(fā)現(xiàn)，它們并不是肝炎病毒的全部。因?yàn)椋谳斞蟀l(fā)現(xiàn)的肝炎樣本中，有近80%病例既不屬于乙肝也不屬于甲肝。這也就意味著，存在第三種肝炎病毒，和乙肝病毒一樣，以血液等體液為傳播途徑，隱匿在人群中無(wú)聲地傳播，成為影響輸血乃至人類健康的潛在風(fēng)險(xiǎn)。
在之后長(zhǎng)達(dá)15年的時(shí)間里，受當(dāng)時(shí)的醫(yī)學(xué)研究手段所限，阿爾特教授和他的團(tuán)隊(duì)都未能窺見這第三種肝炎病毒的真容。但是他們依然盡其所能，給世界豎起了安全的防護(hù)墻——通過(guò)增加輸血檢測(cè)指標(biāo)，將輸血后病毒性肝炎的感染從33%降低至4%；并為病毒的發(fā)現(xiàn)留下了線索——在黑猩猩身上培養(yǎng)神秘的第三種肝炎的感染血清，并將它留給能破解密碼的接任者。
1989年，邁克爾·霍頓（Michael Houghton）教授和他的團(tuán)隊(duì)接過(guò)了接力棒。利用分子生物學(xué)克隆技術(shù)，他們分離出了丙肝病毒的RNA片段（HCV-RNA），讓丙肝檢測(cè)從以往的排除法發(fā)現(xiàn)，進(jìn)入到了精準(zhǔn)化發(fā)現(xiàn)的新階段。
通過(guò)這個(gè)技術(shù)，科學(xué)家得以檢測(cè)出：88%既不屬于乙肝也不屬于甲肝的病例，正是丙肝！這樣的檢測(cè)被迅速應(yīng)用于世界范圍內(nèi)的輸血及血制品篩查，到1992年隨著技術(shù)的改進(jìn)，丙肝病毒幾乎從輸血及血制品供應(yīng)中絕跡，每年讓數(shù)百萬(wàn)患者免受丙肝感染。
給丙肝病毒以“生命”
在完成“發(fā)現(xiàn)丙肝病毒”這關(guān)鍵且艱難的一步后，故事本應(yīng)沿著“從確定分子，到尋找靶點(diǎn)，再到對(duì)癥下藥”的常規(guī)路線順利走下去，但很快躊躇滿志的科學(xué)家就遇到了新麻煩：丙肝病毒極難在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境下進(jìn)行復(fù)制。巧婦難為無(wú)米之炊，得不到實(shí)驗(yàn)材料的科學(xué)家要如何研究丙肝的病毒構(gòu)成和生命周期？又要用什么來(lái)研發(fā)針對(duì)性的抗病毒藥物？
問(wèn)題又回到了丙肝病毒本身。來(lái)自美國(guó)華盛頓大學(xué)圣路易斯分校的查爾斯·萊斯教授（Charles Rice）和來(lái)自德國(guó)的拉爾夫·巴滕施拉格教授（Ralf Bartenschlage）在攻克“讓活細(xì)胞被丙肝病毒感染”這個(gè)難題上，取得了突破。
萊斯教授比較了大量從患者體內(nèi)分離出的丙肝病毒RNA，并找到了它們的“共有序列”（consensus sequence）。這條“標(biāo)準(zhǔn)”RNA注入到猩猩體內(nèi)后，成功引起了丙肝感染。兩年后，在萊斯教授的研究基礎(chǔ)上，巴滕施拉格教授更進(jìn)一步找到了首個(gè)能讓丙肝病毒進(jìn)行高效復(fù)制的細(xì)胞系。又過(guò)了一年，萊斯教授也在《科學(xué)》雜志上報(bào)道了由他的團(tuán)隊(duì)獨(dú)立開發(fā)出的全新細(xì)胞系。
這兩則重磅消息引爆了整個(gè)學(xué)術(shù)圈與工業(yè)界——人們終于有了能用來(lái)篩選丙肝藥物的工具，為開發(fā)直接抗病毒藥物（direct-acting antiviral agents，DAAs）奠定了基礎(chǔ)。
黑夜雖漫長(zhǎng)，但黎明已到來(lái)
在這個(gè)基礎(chǔ)奠定之前，丙肝被視為極難治療的一種肝病，唯一有效的治療方案是干擾素合并利巴韋林（一種廣譜抗病毒藥物），但這樣“盲人摸象”式的“標(biāo)準(zhǔn)方案”會(huì)引起極大的副作用。科學(xué)家一直在探索丙肝治療的針對(duì)性抗病毒藥物，以避免“友軍炮火”對(duì)身體其他部位的傷害。在實(shí)驗(yàn)室成功培養(yǎng)出丙肝病毒，為科學(xué)家研究其成分和生命周期提供了必要條件。
通過(guò)不斷實(shí)驗(yàn)篩選，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)NS3/4A蛋白酶、NS5A蛋白酶和NS5B聚合酶具有成為攻克丙肝靶點(diǎn)的潛力。其中NS5B聚合酶直接負(fù)責(zé)病毒的RNA復(fù)制；NS3/4A蛋白酶催化丙肝病毒非結(jié)構(gòu)蛋白水解成熟，是丙肝病毒生活周期所必須的；而NS5A蛋白上存在干擾素敏感決定區(qū)，且NS5A對(duì)丙肝病毒的復(fù)制有調(diào)節(jié)作用。如果能開發(fā)藥物，有效針對(duì)這些靶點(diǎn)，就可以極大地干擾丙肝病毒復(fù)制，讓它們“斷子絕孫”。
2011年，特拉匹韋（telaprevir）等首批直接抗丙肝病毒藥物經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。試驗(yàn)結(jié)果顯示，與此前治療丙肝的“標(biāo)準(zhǔn)方案”相比，靶向NS3/4A蛋白酶的特拉匹韋具有更高的抗病毒活性及良好的安全性和耐受性。在12周的治療后，特拉匹韋結(jié)合干擾素和利巴韋林的三聯(lián)療法，使89%的受試者血液內(nèi)檢測(cè)不到丙肝病毒（SVR 89%），療效明顯優(yōu)于使用干擾素和利巴韋林治療的對(duì)照組（SVR 44%）。盡管相關(guān)療法依舊存在副作用，但也讓丙肝患者首次看到了治愈的希望。
2013年，NS5B抑制劑索非布韋（sofosbuvir）的誕生是科學(xué)家在丙肝攻堅(jiān)史上樹立的一座里程碑。它是首個(gè)無(wú)需干擾素就能高效治愈丙肝的直接抗病毒藥物，徹底變革了丙肝的治療，讓患者不再受干擾素副作用的困擾。在臨床試驗(yàn)中索非布韋展示出了對(duì)丙肝2型和3型患者100%的治愈率！學(xué)界著名期刊《細(xì)胞》雜志稱其為“這一代人在公共衛(wèi)生領(lǐng)域取得的最重要成就之一”。
未完待續(xù)的征程
在醫(yī)學(xué)史上，只有屈指可數(shù)的慢性疾病能夠被治愈，丙肝正是其中的一種。根據(jù)《內(nèi)科學(xué)年鑒》上發(fā)表的一項(xiàng)新的研究，基于現(xiàn)有的篩查和治療手段，到2036年，曾經(jīng)在世界傳染病中排名前列的丙肝將成為罕見病，世界衛(wèi)生組織更是把2030年消滅丙肝作為目標(biāo)。
與丙型肝炎的斗爭(zhēng)似乎已經(jīng)進(jìn)入了尾聲，但科學(xué)家的努力還沒有結(jié)束。目前，甲肝和乙肝都已經(jīng)有了預(yù)防疫苗，但丙肝還沒有疫苗。與甲肝和乙肝病毒相比，丙肝病毒更容易變異，這給丙肝疫苗開發(fā)工作帶來(lái)了復(fù)雜的挑戰(zhàn)。此外，在全球推廣丙肝的直接抗病毒治療依然任重道遠(yuǎn)，面對(duì)少部分丙肝病患未滿足的醫(yī)療需求，我們需要繼續(xù)投入研發(fā)力量，同時(shí)也需要進(jìn)一步降低研發(fā)成本，讓好醫(yī)好藥盡早惠及全球病患。
過(guò)去三十年，科學(xué)家和產(chǎn)業(yè)人士的共同努力，讓我們看到了丙肝治愈的奇跡，也給我們帶來(lái)了探索前路的勇氣。
相關(guān)報(bào)道：2020諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)揭曉：發(fā)現(xiàn)丙型肝炎病毒
（神秘的地球uux.cn報(bào)道）據(jù)新浪科技：2020年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)揭曉：Harvey J。 Alter， Michael Houghton and Charles M。 Rice 三人 獲獎(jiǎng)，獲獎(jiǎng)理由：發(fā)現(xiàn)丙型肝炎病毒。有史以來(lái)的第一次，丙型肝炎病毒現(xiàn)在可以被治愈。2020年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)?wù)邆兊陌l(fā)現(xiàn)，揭示了慢性肝炎其余病例的病因，并使得血液檢查成為可能，新的藥物也拯救了數(shù)百萬(wàn)人的生命。
今年的諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予為抗擊血源性肝炎做出決定性貢獻(xiàn)的三位科學(xué)家。血源性肝炎是一種主要的全球健康問(wèn)題，會(huì)導(dǎo)致世界各地的人罹患肝硬化和肝癌。
Harvey J。 Alter、Michael Houghton和Charles M。 Rice的重大發(fā)現(xiàn)使我們能夠鑒定一種新的病毒——丙型肝炎病毒。在他們的工作之前，盡管甲型肝炎和乙型肝炎病毒的發(fā)現(xiàn)至關(guān)重要，但大多數(shù)血源性肝炎病例仍然無(wú)法解釋。丙型肝炎病毒的發(fā)現(xiàn)揭示了其余慢性肝炎病例的原因，并使驗(yàn)血和新藥物成為可能，從而挽救了數(shù)百萬(wàn)人的生命。
詳細(xì)解讀：
肝炎——人類健康的全球威脅
肝炎（hepatitis），是希臘語(yǔ)中的“肝”和“炎癥”一詞的組合。肝炎主要由病毒感染引起，但酗酒、環(huán)境毒素和自身免疫疾病等也是重要的原因。二十世紀(jì)四十年代，人們發(fā)現(xiàn)主要有兩種類型的傳染性肝炎。第一種成為甲型肝炎（hepatitis A），其通過(guò)被污染的水或事物傳播，但對(duì)患者幾乎沒有長(zhǎng)期影響。第二種類型主要通過(guò)血液和體液傳播。因?yàn)榭梢詫?dǎo)致慢性疾病，并發(fā)展為肝硬化和肝癌（圖1），這種類型的肝炎威脅更嚴(yán)重。這種類型的肝炎是隱性的，因?yàn)榻】祩€(gè)體在感染之后，可能會(huì)經(jīng)過(guò)許多年才會(huì)顯現(xiàn)出嚴(yán)重的并發(fā)癥。血源性肝炎與高發(fā)病率和高死亡率相關(guān)，每年在全球范圍內(nèi)造成一百多萬(wàn)人死亡，從而使其成為與HIV感染和結(jié)核病相當(dāng)?shù)娜蛐越】祮?wèn)題。
獲獎(jiǎng)人介紹：
Harvey J。 Alter于1935年出生于紐約。他在羅切斯特大學(xué)醫(yī)學(xué)院獲得醫(yī)學(xué)學(xué)位，并在斯特朗紀(jì)念醫(yī)院和西雅圖大學(xué)醫(yī)院接受內(nèi)科訓(xùn)練。1961年，他加入美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院（NIH）擔(dān)任臨床助理。在喬治敦大學(xué)任職數(shù)年之后，他于1969年回到NIH，加入臨床中心的輸血醫(yī)學(xué)系，擔(dān)任高級(jí)研究員。
Michael Houghton出生于英國(guó)。1977年，他在倫敦國(guó)王學(xué)院獲得博士學(xué)位。1982年，他加入了G。 D。 Searle & Company公司，之后又在加利福尼亞州埃默里維爾的Chiron公司任職。他于2010年遷往加拿大阿爾伯塔大學(xué)，現(xiàn)為加拿大卓越研究教授，主攻病毒學(xué)；他還是阿爾伯塔大學(xué)的“李嘉誠(chéng)教授”，并兼任李嘉誠(chéng)應(yīng)用病毒學(xué)研究所所長(zhǎng)。
Charles M。 Rice 1952年出生于薩克拉門托。1981年，他在加州理工學(xué)院獲得博士學(xué)位，并在1981-1985年期間接受博士后培訓(xùn)。1986年，他在圣路易斯的華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院建立了自己的研究小組，并于1995年成為全職教授。自2001年以來(lái)，他一直是紐約洛克菲勒大學(xué)的教授。2001年至2018年期間，他擔(dān)任洛克菲勒大學(xué)丙型肝炎研究中心的科學(xué)和執(zhí)行主任，目前仍在該中心工作。
作者:時(shí)尚
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